Desenvolver um produto tópico ou transdérmico no Brasil significa navegar por um arcabouço regulatório cada vez mais exigente. O Guia nº 20/2019 da ANVISA — atualizado em sua versão 2 em fevereiro de 2021 — estabelece requisitos mínimos de qualidade para pomadas, cremes, géis, suspensões e adesivos transdérmicos, e um dos pontos centrais dessa exigência é a realização de ensaios de desempenho in vitro.
É aqui que entram o IVRT (In Vitro Release Testing) e o IVPT (In Vitro Permeation Testing), ambos executados com a célula de Franz. Embora muitos profissionais confundam os dois ensaios, eles têm objetivos distintos, membranas diferentes e papéis regulatórios complementares. Neste artigo, vamos esclarecer quando usar cada um, como funcionam na prática e o que o Guia 20/2019 exige de fato — para que sua empresa não tenha surpresas na submissão.
O que são IVRT e IVPT e por que importam para o Guia 20/2019
O Guia nº 20/2019 (versão 2) da ANVISA estabelece recomendações de qualidade para produtos tópicos e transdérmicos — novos, similares e genéricos. Entre os diversos requisitos, o guia exige a avaliação de desempenho in vitro, que compreende dois tipos fundamentais de ensaios: o de liberação (IVRT) e o de permeação (IVPT).
A diferença essencial é: o IVRT mede quanto e quão rápido o princípio ativo é liberado da formulação através de uma membrana sintética. Já o IVPT mede quanto desse ativo efetivamente atravessa a barreira cutânea — usando pele humana ou animal excisada. O primeiro avalia a formulação; o segundo, o comportamento do fármaco na pele.
Ambos são realizados em células de difusão de Franz, o sistema vertical estático que se tornou o padrão ouro da indústria farmacêutica para essa finalidade. O cumprimento desses ensaios não é opcional: ele compõe o dossiê de qualidade que demonstra que o produto é reprodutível, seguro e eficaz.
IVRT: ensaio de liberação in vitro com membrana sintética
O IVRT é o ensaio que responde a uma pergunta direta: o produto libera o ativo de forma consistente? Para isso, utiliza membranas sintéticas inertes — como acetato de celulose — que não limitam a difusão. Ou seja, a membrana não é a barreira; a formulação é.
Principais aplicações do IVRT:
- Comparação de perfil de liberação entre produto teste e referência
- Verificação de reprodutibilidade lote a lote
- Avaliação de mudanças pós-aprovação (SUPAC-SS)
- Correlação com atributos de qualidade Q3 (microestrutura, tamanho de gotícula, reologia)
Parâmetros de saída: os dados são expressos como liberação cumulativa (µg/cm²) em função da raiz quadrada do tempo (√t), com análise estatística do coeficiente de liberação. A temperatura é mantida em 32 ± 1°C, simulando a superfície da pele humana.
Para atender ao Guia 20/2019, o IVRT deve seguir boas práticas analíticas, com método validado conforme ICH Q2, receptor fluido adequadamente selecionado para garantir sink conditions e documentação completa que demonstre a robustez e a capacidade discriminatória do método.
IVPT: ensaio de permeação in vitro com pele biológica
Enquanto o IVRT avalia a liberação, o IVPT vai além: mede a permeação cutânea do fármaco, usando membranas biológicas — preferencialmente pele humana cadavérica ou, como alternativa validada, pele suína, que é um modelo aceito pela literatura científica.
Principais aplicações do IVPT:
- Estudos de bioequivalência para produtos tópicos
- Avaliação de sistemas promotores de penetração
- Suporte para dispensa de estudos clínicos de endpoint
- Caracterização da interação formulação-pele
Parâmetros de saída: fluxo (flux, em µg/cm²/h), tempo de lag (lag time), coeficiente de permeabilidade (Kp) e AUC ao longo do tempo. A análise estatística segue o mesmo padrão da bioequivalência in vivo: transformação logarítmica dos dados e cálculo de intervalo de confiança de 90% para a razão teste/referência, com margens de 80–125%.
A preparação da pele é crítica: é obrigatória a verificação da integridade (via TEWL ou resistência elétrica), o controle do número de doadores (geralmente 4–6, com 2–3 réplicas cada) e a manutenção rigorosa das condições experimentais. Sem isso, os dados não são aceitos regulatoriamente.
IVRT ou IVPT: quando usar cada um?
A tabela abaixo resume os critérios de escolha:
| Critério | IVRT | IVPT |
|---|---|---|
| Membrana | Sintética inerte | Pele humana ou suína |
| O que avalia | Liberação do ativo da formulação | Permeação através da pele |
| Papel regulatório | Q3, reprodutibilidade, SUPAC-SS | Bioequivalência, dispensa de clínico |
| Saída típica | µg/cm² vs √tempo | Fluxo, Kp, AUC vs tempo |
| Complexidade | Menor | Maior (preparo de pele, doadores) |
A regra prática é: use IVRT quando precisar demonstrar consistência de formulação e equivalência de liberação. Use IVPT quando precisar demonstrar equivalência de desempenho cutâneo — especialmente em processos de genéricos de semissólidos em que se busca dispensa de estudos clínicos.
Na prática, um dossiê regulatório robusto frequentemente inclui ambos: o IVRT comprova que a formulação libera de forma equivalente, e o IVPT comprova que o fármaco permeia a pele de forma equivalente ao produto de referência.
Como atender ao Guia 20/2019: passo a passo prático
Para garantir conformidade com o Guia 20/2019 nos ensaios de IVRT e IVPT, siga estas etapas:
- Avalie a composição e o desenvolvimento farmacotécnico — conforme a Seção 4.1 do guia, cada excipiente deve ser justificado quanto à função e impacto nos atributos de qualidade. O desenvolvimento deve favorecer a liberação e permeação eficiente do fármaco.
- Selecione a membrana adequada — para IVRT, escolha uma membrana sintética não interferente, que não limite a difusão. Para IVPT, selecione pele humana ou suína com integridade verificada.
- Otimize o meio receptor — o fluido receptor deve manter sink conditions e garantir a estabilidade do ativo. A composição depende da solubilidade, ionização e pH do fármaco.
- Valide o método analítico — siga ICH Q2(R2):Demonstre especificidade, linearidade, precisão, exatidão, limite de quantificação e robustez.
- Controle temperatura e dose — mantenha 32 ± 1°C (simulando pele humana) e padronize a dose aplicada (preferencialmente finita, para reproduzir uso real).
- Documente tudo com rigor científico — cada parâmetro, cada decisão, cada desvio deve estar fundamentado e justificado no dossiê de qualidade.
Erros comuns que comprometem a submissão
- Usar IVRT quando o regulador espera IVPT — confundir liberação com permeação é o erro mais frequente. São ensaios diferentes com objetivos regulatórios distintos.
- Não verificar a integridade da pele no IVPT — sem comprovação de que a barreira cutânea está íntegra, os resultados de permeação são questionáveis.
- Não manter sink conditions — se o fluido receptor se satura, o perfil de difusão é falseado e os dados perdem validade.
- Ignorar o desenho estatístico — para bioequivalência, é necessário múltiplos doadores, réplicas, transformação logarítmica e IC de 90%. Sem isso, não há Demonstração de equivalência.
- Subestimar a documentação — o Guia 20/2019 exige justificativa científica em cada etapa. Dados sem fundamentação técnica são tão inúteis quanto dados inexistentes.
Como a i9 Soluções Analíticas pode ajudar
A i9 Soluções Analíticas é uma consultoria especializada em P&D farmacêutica que traduz o arcabouço regulatório em soluções técnicas concretas. Para o Guia nº 20/2019, a equipe oferece suporte completo: da avaliação de composição e desenvolvimento farmacotécnico à orientação para ensaios de IVRT e IVPT, com visão regulatória que abrange ANVISA, FDA, EMA, OECD, ICH e Farmacopeias reconhecidas.
A i9 atua na avaliação crítica de cada componente da formulação, da função de cada excipiente e da influência sobre os atributos de qualidade do produto — garantindo que sua documentação esteja completa, cientificamente fundamentada e alinhada às expectativas do órgão regulador.
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Perguntas frequentes (FAQ)
IVRT e IVPT são a mesma coisa? Não. O IVRT mede a liberação do ativo da formulação através de membrana sintética. O IVPT mede a permeação através de pele biológica (humana ou animal). Têm objetivos, membranas e papéis regulatórios diferentes.
A célula de Franz é obrigatória para o Guia 20/2019? A célula de Franz é o equipamento padrão da indústria para esses ensaios, citado por FDA, EMA e literatura científica. O Guia 20/2019 exige ensaios de liberação e permeação in vitro, e a célula de Franz é o sistema validado e reconhecido para essa finalidade.
IVPT pode substituir estudos clínicos? Em muitos casos, sim. Quando parte de um pacote robusto que inclui similaridade Q1/Q2/Q3, equivalência de IVRT e IVPT e alinhamento regulatório, os dados de IVPT podem fundamentar a dispensa de estudos clínicos de endpoint.
Quantos doadores de pele são necessários para IVPT? O padrão aceito é 4 a 6 doadores, com 2 a 3 réplicas por doador, para garantir poder estatístico adequado na análise de bioequivalência.
A i9 realiza os ensaios ou apenas consulta? A i9 é uma consultoria em P&D farmacêutica que orienta tecnicamente o desenvolvimento, a estratégia regulatória e a documentação necessária para IVRT, IVPT e conformidade com o Guia 20/2019. Entre em contato para entender como podemos estruturar o melhor caminho para seu projeto.
Conclusão
IVRT e IVPT com célula de Franz são ensaios complementares, não intercambiáveis. O IVRT comprova que sua formulação libera o ativo de forma consistente; o IVPT comprova que esse ativo permeia a pele de forma equivalente ao produto de referência. Juntos, formam o núcleo de evidência de desempenho in vitro exigido pelo Guia nº 20/2019 da ANVISA.
Ignorar ou executar mal esses ensaios significa comprometer não apenas a submissão regulatória, mas a própria qualidade do produto. A boa notícia é que, com a estratégia técnica correta e o suporte adequado, é possível transformar uma exigência regulatória em um diferencial competitivo — demonstrando que seu produto é reprodutível, seguro e eficaz.
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