A avaliação de risco de nitrosaminas deixou de ser uma etapa opcional no desenvolvimento e manutenção de medicamentos. Hoje, é um requisito regulatório inegociável, exigido pela ANVISA para registro, manutenção e alterações pós-registro de produtos farmacêuticos. Se a sua empresa ainda não garantiu a conformidade, o prazo já está correndo — e em muitos casos, já expirou.
A Resolução RDC 677/2022 e o Guia nº 50/2021 (Versão 4) formam o arcabouço regulatório brasileiro para o controle de nitrosaminas potencialmente carcinogênicas em Insumos Farmacêuticos Ativos (IFA) e medicamentos de uso humano. Neste artigo, você encontra um guia completo sobre essas normas: o que exigem, quais prazos aplicar, como estruturar a avaliação de risco e quais erros evitar para não comprometer seu portfólio.
O que são nitrosaminas e por que a avaliação de risco é obrigatória
As N-nitrosaminas são compostos mutagênicos, genotóxicos e potencialmente carcinogênicos que podem se formar durante a síntese de IFAs, o processo produtivo de medicamentos ou mesmo no armazenamento do produto acabado. A preocupação regulatória ganhou força em 2018, quando agências internacionais identificaram níveis de nitrosaminas acima do permitido em medicamentos da classe dos “sartans” (losartana, valsartana, entre outros).
No Brasil, a ANVISA conduziu inspeções em 30 empresas e analisou 111 produtos, resultando em 31 ações sanitárias. Desde então, nitrosaminas foram detectadas em nizatidina, ranitidina, metformina, vareniclina, rifampicina, diosmina e sitagliptina. O panorama tornou claro: o risco é real, abrangente e exige controle sistemático.
A RDC 677/2022, publicada em 28 de abril de 2022 e vigente a partir de 1º de junho de 2022, estabelece as regras para avaliação de risco, execução de testes confirmatórios e controle de nitrosaminas em IFAs sintéticos, semissintéticos e medicamentos de uso humano. Já o Guia nº 50/2021 (Versão 4), vigente desde 1º de agosto de 2024, complementa a resolução com diretrizes técnicas detalhadas — desde aspectos químicos e reacionais até estratégias de cálculo de limites de aceitação.
RDC 677/2022: obrigações, abrangência e prazos de conformidade
A RDC 677/2022 se aplica a empresas fabricantes, distribuidoras e fracionadoras de insumos farmacêuticos e empresas fabricantes e importadoras de medicamentos. Ela abrange medicamentos e IFAs já regularizados, novas petições de regularização e petições de pós-regularização — sempre que houver alteração relevante para a formação de nitrosaminas.
A resolução define cinco categorias de risco para priorização da avaliação: “muito alto”, “alto”, “médio”, “baixo” e “muito baixo”. Cada categoria determina a urgência e a sequência em que os produtos do portfólio devem ser avaliados.
Prazos estabelecidos pela RDC 677/2022
A norma estabeleceu os seguintes prazos para adequação:
- Até 1º de março de 2023 — avaliação de risco dos produtos classificados como risco “muito alto”
- Até 1º de junho de 2023 — avaliação de risco dos produtos classificados como risco “alto”
- Até 2 de junho de 2025 — avaliação de risco de todos os demais produtos do portfólio
- Até 36 meses após a conclusão da avaliação de risco — realização dos testes confirmatórios e protocolo dos peticionamentos de alterações pós-registro necessários
⚠️ Com a data atual em agosto de 2026, os prazos para as categorias “muito alto”, “alto” e “médio/baixo/muito baixo” já expiraram. Empresas que não concluíram a avaliação de risco estão em situação de não conformidade regulatória, sujeitas a sanções previstas na Lei nº 6.437/1977.
Além disso, a ANVISA pode, a seu critério, solicitar a avaliação de risco de determinada nitrosamina em período anterior ao descrito na resolução. Empresas sujeitas à norma podem ser inspecionadas in loco para verificação de dados.
Guia 50/2021 (Versão 4): diretrizes técnicas e estratégias de limite
O Guia nº 50/2021 em sua Versão 4 detalha tecnicamente o que a RDC 677/2022 exige. Ele estrutura o gerenciamento de risco em três etapas obrigatórias:
- Etapa 1 — Avaliação de Risco: investigação sistemática da rota de síntese, processo produtivo e armazenamento
- Etapa 2 — Testes Confirmatórios: método analítico validado para admitir ou refutar a presença de nitrosaminas
- Etapa 3 — Controle de Nitrosaminas para Produtos Regularizados: definição de estratégia de controle quando há confirmação de presença dentro de limites aceitáveis
Estratégia de cálculo de limites: CPCA
Uma das inovações mais relevantes do Guia 50/2021 é a Abordagem de Categorização de Potência Carcinogênica (CPCA), harmonizada com EMA, FDA e Health Canada. A CPCA classifica as N-nitrosaminas em cinco categorias de potência, cada uma com um limite de ingestão aceitável (AI):
| Categoria | AI Recomendado (ng/dia) | Aplicação |
|---|---|---|
| 1 | 18 | Classe mais potente (TTC da classe) |
| 2 | 100 | Representativa de NDMA e NNK |
| 3 | 400 | Potência intermediária |
| 4 | 1.500 | Equivalente ao TTC do ICH M7 |
| 5 | 1.500 | Equivalente ao TTC do ICH M7 |
A pontuação de potência considera a contagem de hidrogênios em α-carbono, características desativadoras (ex: ácido carboxílico, anel pirrolidínico) e características ativadoras (ex: grupo arila em α-carbono). O Guia também estabelece que a Abordagem Less Than Lifetime (LTL) não é recomendada para nitrosaminas, por falta de consenso científico sobre mecanismos de reparo de DNA, polifarmácia e fontes adicionais de exposição.
Anexo I: limites de aceitação
O Anexo I do Guia traz uma tabela com aproximadamente 50 nitrosaminas catalogadas, incluindo sigla, nomenclatura, número CAS e ingestão aceitável em ng/dia. Exemplos: NDMA (96,01 ng/dia), NDEA (26,51 ng/dia), NMPA (34,31 ng/dia). Empresas que identificarem nitrosaminas não listadas devem notificar a ANVISA usando o código de protocolo 12194.
Avaliação de risco de nitrosaminas: passo a passo
A avaliação de risco consiste na investigação, identificação e análise do risco oriundo da rota de síntese do IFA, do processo produtivo e do armazenamento do medicamento. Veja como estruturá-la:
Passo 1: Construir a matriz de risco do portfólio
Desenvolva uma matriz de risco que defina a sequência de avaliação dos produtos, contemplando as cinco categorias (“muito alto” a “muito baixo”). A priorização deve considerar duração do tratamento versus dose máxima diária — combinações críticas (alta dose + uso prolongado) devem ser avaliadas primeiro.
Passo 2: Investigar fontes potenciais de formação
A investigação deve contemplar minimamente:
- Reagentes e demais materiais utilizados na síntese
- Recuperação de materiais (solventes, catalisadores reutilizados)
- Degradação de materiais durante processo ou armazenamento
- Contaminação cruzada entre processos produtivos
- Processo produtivo, incluindo interação teórica entre IFA, excipiente e embalagem
Passo 3: Realizar testes confirmatórios
Quando houver possibilidade de presença de nitrosaminas, inicie imediatamente os testes confirmatórios. Estes devem:
- Adotar método analítico validado conforme RDC 166/2017 ou Guia ICH Q2
- Definir o número de lotes a partir da avaliação de risco
- Utilizar técnicas adequadas para detecção em nível traço (tipicamente LC-MS/MS ou GC-MS/MS)
Passo 4: Definir estratégia de controle
Se confirmada a presença dentro de limites aceitáveis, o detentor de registro deve:
- Definir a estratégia de controle apropriada
- Realizar peticionamento de inclusão do teste de controle de nitrosaminas (no medicamento, no IFA com CADIFA ou sem CADIFA)
- Ajustar limites quando mais de uma nitrosamina precisar ser controlada, assegurando manutenção do risco negligenciável
Se identificadas impurezas acima da ingestão aceitável, a empresa deve suspender imediatamente a distribuição e comercialização e apresentar informações à ANVISA por meio de peticionamento.
Erros comuns na avaliação de risco de nitrosaminas (e como evitá-los)
- Subestimar o escopo da investigação: considerar apenas a rota de síntese e ignorar interações entre IFA, excipientes e embalagem. A RDC 677/2022 exige a avaliação de todas as fontes potenciais, incluindo contaminação cruzada e degradação.
- Não priorizar corretamente o portfólio: avaliar produtos de baixo risco primeiro por conveniência. A matriz de risco deve seguir os critérios de categoria de risco e de duração de tratamento vs. dose diária estabelecidos pelo Guia 50/2021.
- Utilizar método analítico não validado: os testes confirmatórios exigem método validado conforme RDC 166/2017 ou ICH Q2. Usar método não validado compromete a confiabilidade dos resultados e a aceitação pela ANVISA.
- Deixar de notificar a ANVISA sobre nitrosaminas não listadas: o Guia 50/2021 exige que empresas notifiquem a agência sobre qualquer nitrosamina não presente no Anexo I ou sem limites harmonizados, usando o código 12194.
- Aplicar LTL sem justificativa técnica: a ANVISA não recomenda a abordagem Less Than Lifetime para nitrosaminas. Utilizá-la sem embasamento científico robusto pode resultar em questionamento regulatório.
Como a i9 Soluções Analíticas pode ajudar
A I9 Soluções Analíticas oferece consultoria especializada em avaliação de risco de nitrosaminas com base científica sólida, alinhada à RDC 677/2022 e ao Guia nº 50/2021 (Versão 4) da ANVISA, bem como às diretrizes internacionais (ICH, EMA, FDA e Health Canada).
Nossa equipe estrutura a matriz de risco do seu portfólio, conduz a investigação das fontes potenciais de formação de nitrosaminas, apoia na validação de métodos analíticos para testes confirmatórios e orienta todo o peticionamento junto à ANVISA. Com atuação em P&D farmacêutica, entendemos os aspectos químicos, reacionais e regulatórios que determinam a conformidade.
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Perguntas Frequentes (FAQ)
1. Quais empresas precisam realizar a avaliação de risco de nitrosaminas?
Empresas fabricantes, distribuidoras e fracionadoras de insumos farmacêuticos e empresas fabricantes e importadoras de medicamentos que contenham IFAs sintéticos ou semissintéticos. A RDC 677/2022 abrange produtos já regularizados, novas petições e alterações pós-registro.
2. O que acontece se a minha empresa não cumprir os prazos da RDC 677/2022?
O descumprimento constitui infração sanitária, nos termos da Lei nº 6.437/1977, sujeitando a empresa a sanções administrativas, civis e penais. A ANVISA pode inspecionar a empresa in loco para verificação de dados.
3. Qual é o limite aceitável para nitrosaminas?
Depende da nitrosamina. O TTC da classe é de 18 ng/dia (categoria 1 do CPCA). Limites específicos variam conforme a potência: de 18 a 1.500 ng/dia. O Anexo I do Guia 50/2021 traz os limites para cerca de 50 nitrosaminas catalogadas.
4. A abordagem Less Than Lifetime (LTL) pode ser aplicada para nitrosaminas?
A ANVISA não recomenda a aplicação de LTL para nitrosaminas, por falta de consenso científico sobre mecanismos de reparo de DNA, polifarmácia e fontes adicionais de exposição. Esta posição está alinhada com a EMA.
5. O que fazer se nitrosaminas forem detectadas acima do limite aceitável?
A empresa deve suspender imediatamente a distribuição e comercialização dos medicamentos ou IFAs envolvidos e apresentar as informações à ANVISA por meio de peticionamento. Recolhimentos devem seguir a RDC 625/2022.
Conclusão
A avaliação de risco de nitrosaminas é um processo complexo que demanda conhecimento técnico profundo em química analítica, rota de síntese, regulamentação e gestão de qualidade. A RDC 677/2022 estabelece as obrigações legais e os prazos; o Guia 50/2021 (Versão 4) fornece o detalhamento técnico — do CPCA às condições do teste de Ames otimizado.
Com os prazos regulatórios em curso (e muitos já expirados), a conformidade não admite postergação. Empresas que ainda não iniciaram ou concluíram a avaliação de risco estão expostas a sanções e riscos à saúde pública.
Não deixe a não conformidade comprometer seu registro e sua reputação. Solicite hoje mesmo a avaliação de risco de nitrosaminas com a I9 Soluções Analíticas — nossa equipe está pronta para estruturar todo o processo, da matriz de risco ao peticionamento.
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