Identificar um produto de degradação é apenas o primeiro passo. A pergunta que realmente define o destino regulatório de um medicamento é outra: esse produto de degradação é seguro na concentração em que aparece? É exatamente essa a pergunta que o processo de qualificação de impurezas responde — e é para orientar esse processo que a Anvisa publicou o Guia nº 83/2025, em vigor desde 12 de dezembro de 2025.
O documento, intitulado “Guia para submissão de estudos de qualificação de impurezas e produtos de degradação em medicamentos”, consolida o entendimento técnico da Agência sobre as melhores práticas para avaliar a segurança de impurezas orgânicas, solventes residuais e impurezas elementares em produtos farmacêuticos. Para a indústria, significa um marco: pela primeira vez, há uma orientação estruturada e alinhada às diretrizes ICH sobre como conduzir, documentar e submeter os estudos de qualificação.
Neste artigo, você encontra um guia prático sobre o Guia 83/2025: seu escopo, as seis condições de qualificação previstas, o fluxo de avaliação de mutagenicidade e toxicidade, os requisitos documentais e os pontos de atenção para uma submissão bem-sucedida à Anvisa.
O que é o Guia 83/2025 e a quem se aplica
O Guia nº 83/2025 – versão 1 é um documento de caráter recomendatório (não vinculante), mas que expressa o entendimento atual da Anvisa sobre as melhores práticas para a qualificação de impurezas. Ele foi publicado em 09/12/2025 e está em consulta pública até 12/06/2026, período em que a indústria pode enviar contribuições.
Escopo
O guia aplica-se a situações que exigem estudos de qualificação de impurezas para apoiar critérios de aceitação em IFAs (insumos farmacêuticos ativos) ou medicamentos sintéticos e semissintéticos. Isso inclui:
- Impurezas orgânicas (produtos de degradação, impurezas de síntese, subprodutos)
- Solventes residuais (conforme ICH Q3C)
- Impurezas elementares (conforme ICH Q3D)
- Impurezas relacionadas a peptídeos
- Impurezas de oligonucleotídeos
Exclusões
O guia não se aplica a:
- Nitrosaminas — cobertas pela RDC 677/2022 e Guia nº 50/2021 (Versão 4)
- Lixiviáveis — fora do escopo
Base legal
O guia fundamenta-se na RDC 964/2025 (que estabelece requisitos para estudos de degradação forçada e define os limites de notificação, identificação e qualificação), na IN 258/2023 (lista de impurezas qualificadas), na IN 289/2024 (procedimentos de análise otimizada) e nas diretrizes ICH Q3A, Q3B, Q3C, Q3D, M7 e S9.
As seis condições de qualificação (Artigo 19, RDC 964/2025)
O coração do Guia 83/2025 está na interpretação das seis condições previstas no Artigo 19 da RDC 964/2025, sob as quais um produto de degradação pode ser considerado qualificado — ou seja, aceitável para o uso pretendido do medicamento:
- Metabólito significativo: A impureza é um metabólito significativo do fármaco (≥10% da exposição sistêmica), sendo seus dados toxicológicos cobertos pelos estudos do próprio princípio ativo.
- Monografia farmacopeica: A impureza está descrita em monografia farmacopeica oficial com limite estabelecido.
- Listas da IN 258/2023: A impureza consta das listas de impurezas qualificadas publicadas pela Anvisa.
- Literatura científica adequada: Há evidência científica robusta e publicada que justifique a segurança da impureza na concentração observada.
- Similaridade com produto comparador: A impureza está presente em produto comparador (referência ou similar já registrado) em níveis iguais ou menores.
- Não-excedência de exposição toxicológica: A exposição à impureza não excede aquela avaliada em estudos toxicológicos não clínicos de doses repetidas.
O guia orienta que essas condições devem ser avaliadas sistematicamente, na ordem apresentada, antes de se decidir pela necessidade de estudos adicionais.
Avaliação de mutagenicidade: o fluxo ICH M7 aplicado
Quando um produto de degradação não se enquadra em nenhuma das seis condições de qualificação direta, é necessário conduzir estudos de segurança. O primeiro passo é a avaliação de mutagenicidade, seguindo os princípios do ICH M7.
O Guia 83/2025 detalha um fluxo progressivo em quatro níveis:
Nível 1 — Avaliação in silico com modelos (Q)SAR
A Anvisa exige dois modelos complementares de relação estrutura-atividade (Q)SAR:
- Um modelo baseado em regras (expert rule-based) — ex.: Derek Nexus
- Um modelo estatístico — ex.: Sarah Nexus ou CASE Ultra
Se ambos os modelos indicarem não-mutagênico, a impureza é classificada como Classe 4 ou 5 (sem preocupação mutagênica), e a qualificação segue pelos limites convencionais do ICH Q3B.
Nível 2 — Teste de Ames (OECD 471)
Se houver resultado positivo ou ambíguo no in silico, realiza-se o ensaio de mutagenicidade reversa bacteriana (teste de Ames), conforme a diretriz OECD 471. O relatório deve incluir contagem de colônias revertentes, critérios de interpretação e avaliação de resultados positivos/negativos.
Nível 3 — Ensaio de micronúcleos in vitro (OECD 487)
Se o teste de Ames for positivo, o próximo passo é o ensaio de micronúcleos em células de mamífero in vitro (OECD 487), que avalia danos cromossômicos. O protocolo pode incluir ou não citocalasina B como bloqueador de citocinese.
Nível 4 — Ensaio de micronúcleos in vivo (OECD 474)
Como etapa final, se os resultados in vitro forem positivos, realiza-se o ensaio de micronúcleos em eritrócitos de mamíferos in vivo (OECD 474). O guia descreve três protocolos possíveis, e o resultado determina a classificação final da impureza.
Classificação final (5 classes ICH M7)
| Classe | Característica | Ação requerida |
| 1 | Mutagênica e carcinogênica conhecida | Controle específico (limite AI) |
| 2 | Mutagênica, carcinogenicidade desconhecida | Controle específico (limite AI) |
| 3 | Mutagênica, sem relevância (exposição < TTC) | Limites baseados em TTC |
| 4 | Não mutagênica | Limites de qualificação Q3B |
| 5 | Não mutagênica, sem preocupação | Sem ação adicional |
Avaliação de toxicidade geral: três estratégias aceitas
Para impurezas não mutagênicas (Classes 4 e 5) que ultrapassam os limites de qualificação, o Guia 83/2025 apresenta três estratégias de avaliação de toxicidade geral:
Estratégia 1 — Estudos de doses repetidas
Estudos toxicológicos não clínicos com a impureza isolada, administrada por via relevante, com duração de 28 a 90 dias (OECD 407/408/409). Devem ser conduzidos em compliance com GLP.
O guia fornece duas opções de cálculo do limite qualificado:
- Opção 1: Baseada no NOAEL da impureza com fator de segurança aplicado
- Opção 2: Baseada na margem de exposição (ME), comparando exposição observada vs. NOAEL
Estratégia 2 — Avaliação baseada em literatura ou integrada
Quando não é viável conduzir um novo estudo in vivo, o guia aceita uma abordagem integrada que pode incluir:
- Read-across: estimativa de propriedades tóxicológicas com base em substâncias análogas estruturalmente similares (o guia detalha um processo de 4 passos no Quadro 4)
- Peso das evidências (Weight of Evidence – WoE): consolidação de todas as evidências favoráveis e desfavoráveis
- Estudos in vitro com a impureza isolada para preencher lacunas de dados
Estratégia 3 — Qualificação como metabólito
Se a impureza for identificada como metabólito significativo do fármaco (≥10% da exposição sistêmica), pode ser considerada qualificada com base nos dados toxicológicos do próprio fármaco. O guia orienta comparar a concentração teórica máxima (MTC) com a concentração observada máxima (MOC).
Solventes residuais, impurezas elementares, peptídeos e oligonucleotídeos
O Guia 83/2025 também aborda categorias específicas de impurezas:
Solventes residuais (ICH Q3C) e impurezas elementares (ICH Q3D)
O guia adota os limites das diretrizes ICH e fornece o cálculo de PDE (Permitted Daily Exposure):
PDE=F1×F2×F3×F4×F5PoD×ajuste de massa
E a concentração limite em ppm:
ppm=dose maˊxima diaˊria do produto (g/dia)PDE (μg/dia)
O guia esclarece ainda as diferenças entre Q3C e Q3D — principalmente quanto à abordagem de avaliação de mutagenicidade para impurezas elementares.
Impurezas relacionadas a peptídeos
Limites alinhados a EMA/EDQM:
- Notificação: ≤ 0,1%
- Identificação: ≤ 0,5%
- Qualificação: ≤ 1,0%
A FDA permite novas impurezas em desenvolvimento por comparabilidade até ≤ 0,5%.
Impurezas de oligonucleotídeos
Seguindo o guideline EMA, as impurezas são classificadas em 4 classes estruturais (I-IV):
- Classes I e II: sem necessidade de qualificação, mesmo acima de 1,5%
- Classes III e IV: avaliação de segurança exigida se > 1,5%
O ICH M7 exclui oligonucleotídeos de seu escopo, e o guia discute mutagenicidade (compostos >3000 Da tendem a não ser mutagênicos) e imunogenicidade.
Documentação e submissão: o que a Anvisa espera ver
A documentação dos estudos de qualificação deve seguir a estrutura do CTD (Common Technical Document). O Guia 83/2025 estabelece correlações específicas:
| Seção CTD | Conteúdo esperado |
|---|---|
| 2.4 | Resumo não clínico |
| 2.6.6 / 2.6.7 | Toxicologia e mutagenicidade |
| 4.2.2.4 / 4.2.3 | Impurezas e produtos de degradação |
| 4.2.3.7.5 / .6 / .7 | Estudos de mutagenicidade e toxicidade |
| 5.3.3 | Estudos pós-registro |
Aditamentos à Anvisa devem utilizar os checklists 12380 ou 12224 e os códigos de assunto apropriados, conforme orientação da Gesef (Gerência de Medicamentos Genéricos e Similares).
O guia também esclarece que a avaliação da necessidade de aditamento deve considerar se as mudanças nos limites de impurezas são significativas o ponto para requerer nova submissão. O Guia 83/2025 fornece um fluxo de decisão (Figura 1) para essa avaliação.
Erros comuns na qualificação de impurezas
- Pular a avaliação sistemática das seis condições: Muitos solicitam estudos toxicológicos sem antes verificar se a impureza já está qualificada por metabólito, literatura ou lista da IN 258/2023.
- Usar apenas um modelo (Q)SAR: A Anvisa exige dois modelos complementares. Usar apenas um pode resultar em questionamento na submissão.
- Não documentar o peso das evidências: Quando se usa read-across ou WoE, a documentação deve ser completa e estruturada, incluindo seleção de análogos, avaliação de similaridade, extrapolação e incertezas.
- Desconsiderar a correlação CTD: A documentação organizada fora da estrutura CTD pode atrasar a análise técnica pela Gesef.
- Confundir limites de notificação, identificação e qualificação: Cada um tem um significado distinto na RDC 964/2025 e exige ações diferentes.
Como a i9 Soluções Analíticas pode ajudar
Na i9 Soluções Analíticas, conduzimos a avaliação de impurezas e produtos de degradação com abordagem científica estruturada, alinhada às exigências da RDC 964/2025, do Guia 83/2025 da Anvisa e das diretrizes ICH Q3A, Q3B, Q3C, Q3D e M7.
Nossos serviços incluem:
- Levantamento bibliográfico inicial abrangente, consultando DMF do IFA, compêndios oficiais (Farmacopeia Brasileira, USP, Ph. Eur., BP) e diretrizes regulatórias para avaliar sistematicamente as possíveis rotas de degradação
- Avaliação sistemática das seis condições de qualificação previstas no Artigo 19 da RDC 964/2025
- Avaliação de mutagenicidade in silico com modelos (Q)SAR complementares
- Coordenação de estudos toxicológicos (Ames, micronúcleos in vitro/in vivo) com parceiros laboratoriais qualificados
- Avaliação de toxicidade baseada em literatura com abordagem integrada (read-across, WoE)
- Documentação completa para submissão à Anvisa, com correlação CTD e checklists apropriados
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Perguntas frequentes (FAQ)
O Guia 83/2025 substitui o Guia 79/2025?
Não. Os guias são complementares. O Guia 79/2025 orienta a execução técnica dos estudos de degradação forçada (condições de estresse, identificação de produtos). O Guia 83/2025 orienta a qualificação das impurezas e produtos de degradação identificados (avaliação de segurança, mutagenicidade, toxicidade e submissão documental).
O Guia 83/2025 é obrigatório?
O guia tem caráter recomendatório (não vinculante), mas expressa o entendimento atual da Anvisa sobre as melhores práticas. Seguir as orientações aumenta significativamente as chances de aceitação da submissão e reduz o risco de questionamentos técnicos.
O que é PDE e como é calculado?
PDE (Permitted Daily Exposure) é a exposição diária permitida para uma impureza. É calculado a partir do ponto de partida toxicológico (PoD — tipicamente NOAEL ou LOAEL), ajustado por fatores de segurança F1 a F5 que consideram variabilidade interespécie, interindividual, duração do estudo, toxicidade severa e rota de administração.
O teste de Ames é sempre necessário?
Não. O teste de Ames só é necessário se a avaliação in silico com dois modelos (Q)SAR complementares resultar em positivo ou ambíguo. Se ambos os modelos indicarem não-mutagênico, a impureza é classificada como Classe 4 ou 5 e o teste de Ames pode ser dispensado.
O guia se aplica a medicamentos biológicos?
Não. O Guia 83/2025 aplica-se a medicamentos contendo IFAs sintéticos e semissintéticos. Medicamentos biológicos, fitoterápicos e dinamizados seguem frameworks regulatórios distintos. Nitrosaminas e lixiviáveis também estão fora do escopo.
Conclusão
O Guia 83/2025 da Anvisa representa um avanço significativo para a indústria farmacêutica nacional. Pela primeira vez, há uma orientação estruturada — alinhada às diretrizes ICH — sobre como conduzir, documentar e submeter estudos de qualificação de impurezas e produtos de degradação. Para as empresas, isso significa mais previsibilidade regulatória, mas também mais rigor técnico e documental.
A qualificação de impurezas é um processo multidisciplinar que envolve química analítica, toxicologia, modelagem in silico e conhecimento regulatório profundo. Cada etapa — da avaliação sistemática das seis condições de qualificação até a documentação no formato CTD — exige especialização e familiaridade com o arcabouço normativo vigente.
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