Produtos tópicos e transdérmicos possuem particularidades que os diferenciam significativamente de outras formas farmacêuticas. Propriedades físico-químicas como tamanho de partícula, coeficiente de partição e comportamento reológico influenciam diretamente a liberação do fármaco, a permeação cutânea e, consequentemente, a qualidade e a eficácia do produto final.
Para orientar o setor farmacêutico sobre esses requisitos, a Anvisa publicou o Guia nº 20/2019, versão 2, vigente a partir de 10/02/2021. O documento compila os requisitos mínimos de tecnologia farmacêutica para medicamentos tópicos e transdérmicos, novos, genéricos e similares, abrangendo desenvolvimento, controle de qualidade, estudos de estabilidade e equivalência farmacêutica.
Neste artigo, vamos explicar de forma prática cada bloco do Guia 20/2019: composição, processo produtivo, ensaios de qualidade e análise de desempenho in vitro. Você vai entender exatamente o que a Anvisa espera da sua documentação e como evitar os erros mais comuns no atendimento a esses requisitos.
O que é o Guia 20/2019 e por que ele importa
O Guia 20/2019 da Anvisa é um instrumento regulatório de caráter recomendatório que expressa o posicionamento da Agência sobre as melhores práticas para produtos tópicos e transdérmicos. Embora não seja normativo nem vinculante, ele serve como referência técnica central para o setor, alinhando as práticas regulatórias brasileiras com padrões internacionais como FDA, EMA e OECD.
O guia foi elaborado porque não existia no ordenamento sanitário brasileiro uma regulação detalhada sobre os critérios de qualidade aplicáveis a esses medicamentos. As particularidades dos produtos semissólidos (cremes, géis, pomadas, pastas) e dos adesivos transdérmicos exigem ensaios específicos que vão além dos testes convencionais aplicados a comprimidos ou cápsulas.
Por que você deveria se importar? Porque a documentação submetida à Anvisa precisa demonstrar que o produto atende aos requisitos de qualidade ao longo de todo o ciclo de vida do desenvolvimento ao controle de mudanças pós-registro. O guia define o que a Agência considera importante enough para compor essa documentação, incluindo:
- Informações gerais do produto (forma farmacêutica, local de ação, estado físico do IFA, características de liberação e permeação)
- Composição e justificativas de formulação
- Descrição do processo produtivo e seus pontos críticos
- Ensaios universais e específicos de qualidade
- Análise de desempenho in vitro (liberação e permeação)
Para medicamentos genéricos e similares, o guia traz exigências adicionais: a composição do produto cópia deve refletir proximidade qualitativa, quantitativa e microestrutural com o medicamento de referência, o que impacta diretamente as estratégias de desenvolvimento e a comprovação de intercambialidade.
Composição e processo produtivo: os pilares da qualidade
Composição: o que documentar
O desenvolvimento de formulações tópicas e transdérmicas precisa ser direcionado para favorecer a liberação e a permeação eficiente do fármaco na pele. Segundo o guia, a documentação deve conter:
- Seleção dos insumos com justificativa para cada escolha
- Interação entre os componentes da formulação e entre estes e o material de embalagem
- Concentração de cada insumo e sua função na formulação
- Para adesivos transdérmicos: descrição do sistema de liberação, estrutura do produto, composição e função de cada camada
Para genéricos e similares, é necessário apresentar avaliação comparativa dos excipientes entre o medicamento cópia e o de referência, considerando funções, quantidades, arranjos estruturais e desempenho na formulação. No caso de adesivos transdérmicos, ainda são exigidas comparações de concentração do fármaco no adesivo, taxa de liberação por área, quantidade total absorvida por administração e quantidade residual de fármaco após o uso.
Processo produtivo: identificando pontos críticos
As operações unitárias do processo produtivo podem influenciar diretamente as características do produto acabado. O guia alerta para não conformidades frequentes associadas à manufatura:
- Instabilidade química e física do fármaco e componentes
- Ausência de homogeneidade do produto
- Propriedades reológicas indesejáveis
- Tamanho de partículas/gotículas em desacordo
- Desempenho in vitro insatisfatório
- Contaminação microbiológica
A documentação deve incluir a descrição do processo produtivo com esclarecimentos sobre cada operação unitária, os pontos críticos e sua relação com os atributos de qualidade, os controles em processo realizados e os parâmetros críticos para o escalonamento dos lotes.
Ensaios de qualidade: o que a Anvisa espera
Ensaios universais (aplicáveis a todos os produtos)
O guia define quatro ensaios universais obrigatórios:
- Descrição/Aparência : deve detectar alterações visuais como mudança de cor, separação de fases, sinérese, cristalização e migração adesiva (cold flow)
- Identificação : técnicas como espectroscopia de infravermelho/UV, reação química, difração de raio-X e cromatografia para identificar o IFA
- Teor : quantificação do IFA, exigindo método específico e indicativo de estabilidade nos estudos de estabilidade
- Impurezas : avaliação de impurezas orgânicas, inorgânicas, produtos de degradação, solventes residuais, impurezas elementares e impurezas relacionadas ao adesivo (monômeros residuais), com justificativa para os limites
Ensaios específicos (semissólidos e transdérmicos)
A lista de ensaios específicos é extensa e exemplificativa cabe à empresa definir quais se aplicam ao seu produto com base em racional técnico:
- Uniformidade de dose unitária para formas farmacêuticas de dose única e adesivos transdérmicos
- Conteúdo de água — quando crítico para estabilidade microbiológica, física e química
- Limite microbiano — monitoramento de contaminação em produtos não estéreis
- Conteúdo de antioxidantes e conservantes — baseado nos níveis mínimos necessários
- Eficácia do sistema conservante — desafio do agente conservante na formulação
- Esterilidade — para produtos aplicados em feridas abertas ou áreas queimadas
- pH — influencia ionização do fármaco, eficácia de conservantes e estabilidade da emulsão
- Caracterização de partícula/gotícula — tamanho, aparência, forma e agregação
- Formação de cristais — avaliação microscópica durante o prazo de validade
- Polimorfismo — quando o estado sólido do fármaco é atributo crítico
- Propriedades reológicas — não basta viscosidade pontual; a curva de viscosidade vs. taxa de cisalhamento oferece caracterização mais completa
- Uniformidade em recipiente — controle de separação de fase e cristalização no produto embalado
- Extraíveis e lixiviáveis — interação entre formulação e material de embalagem
Ensaios específicos para adesivos transdérmicos
Para adesivos transdérmicos, o guia adiciona seis ensaios focados nas propriedades adesivas:
- Remoção da película de proteção (release liner peel test)
- Adesão à superfície (peel adhesion test)
- Adesão imediata (tack test)
- Resistência ao fluxo (shear test) — avalia propriedade coesiva
- Migração adesiva (cold flow) — pode ser qualitativa ou quantitativa
- Teste de vazamento (leak test) — para adesivos tipo reservatório, com tolerância zero
Desempenho in vitro (IVRT/IVPT): como implementar na prática
A análise de desempenho in vitro é um dos pontos mais importantes do Guia 20/2019. Ela pode ser realizada por meio de estudo de liberação (IVRT — In Vitro Release Testing) ou estudo de permeação (IVPT — In Vitro Permeation Testing), dependendo do tipo de produto, via de administração e local de ação.
Estudo de liberação (IVRT)
O estudo de liberação mede a atividade termodinâmica do fármaco suficiente para que ele seja liberado da formulação para o estrato córneo. Características principais:
- Membrana inerte e sintética (silicone, policarbonato, celulose)
- Realizado em câmaras de difusão ou aparatos assemelhados aos de dissolução
- Aplicável durante desenvolvimento, controle de mudanças, reprodutibilidade lote a lote e estudos de estabilidade
- Para medicamentos cópia: comparação de desempenho frente ao medicamento de referência
Estudo de permeação (IVPT)
O estudo de permeação estima a penetração do fármaco no estrato córneo e sua permeação pelas camadas da epiderme e derme. Características principais:
- Membrana de pele humana ou de outros mamíferos (em casos específicos, membranas sintéticas que mimetizem a barreira cutânea)
- Realizado em câmaras de difusão
- Preconizado durante o desenvolvimento e para comparação entre medicamento cópia e referência
- Aplicável no controle de mudanças durante o ciclo de vida
Parâmetros que devem ser justificados
Tanto para IVRT quanto para IVPT, a documentação deve apresentar o desenvolvimento do método com justificativa para:
- Membrana selecionada (incluindo teste de integridade)
- Meio receptor e sua temperatura
- Quantidade de amostra e número de réplicas
- Necessidade de oclusão
- Tempo de coleta
- Equipamento e velocidade de agitação
- Solubilidade e estabilidade do IFA no meio receptor
- Poder discriminativo do método
- Modelo estatístico adotado
A ausência de análise de desempenho in vitro deve ser justificada tecnicamente, com correlação direta aos atributos de qualidade e parâmetros de processo avaliados.
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Erros comuns no atendimento ao Guia 20/2019
- Subestimar a avaliação comparativa de composição — Para genéricos e similares, não basta ter a mesma composição qualitativa. É necessário demonstrar proximidade quantitativa e microestrutural com o produto de referência, incluindo o arranjo estrutural formado pelos excipientes.
- Encarar a viscosidade pontual como controle reológico suficiente — O guia é claro: um ensaio pontual de viscosidade pode não permitir avaliação adequada. É necessário apresentar a curva de viscosidade vs. taxa de cisalhamento e considerar o comportamento reológico em repouso e durante a aplicação.
- Não justificar a ausência de ensaios de desempenho in vitro — Muitas empresas omitem o IVRT/IVPT sem justificativa técnica robusta. O guia exige que a ausência seja justificada e correlacionada com atributos de qualidade e parâmetros de processo.
- Ignorar extraíveis e lixiviáveis — A interação entre formulação e material de embalagem pode representar risco ao paciente e incompatibilidade ao produto. A depender do caso, essa análise é essencial e não pode ser omitida.
- Desconsiderar a formação de cristais durante o prazo de validade — O fármaco previamente dissolvido pode cristalizar dependendo da formulação e condições de armazenamento. O produto deve ser avaliado microscopicamente, inclusive durante a vida útil.
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Para o atendimento aos requisitos do Guia 20/2019, oferecemos suporte completo em:
- Estudo de deformulação do produto de referência/comparador — análise detalhada para identificar e quantificar componentes e características físico-químicas
- Estudos de liberação in vitro (IVRT) e permeação cutânea (IVPT) — desenvolvimento de método, validação e documentação técnica completa
- Caracterização de polimorfismo — quando o estado sólido do fármaco é atributo crítico
- Validação de metodologias analíticas para IFA e produto acabado, in loco no seu laboratório
- Avaliação de impurezas conforme ICH Q3A/Q3B, RDC 964/2025 e Guia 83/2025
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Perguntas frequentes (FAQ)
1. O Guia 20/2019 é obrigatório? Não. O guia é um instrumento regulatório não normativo, de caráter recomendatório e não vinculante. É possível usar abordagens alternativas, desde que compatíveis com os requisitos exigidos pela legislação. A inobservância ao conteúdo não caracteriza infração sanitária, mas o guia expressa o entendimento da Anvisa sobre as melhores práticas.
2. O Guia 20/2019 se aplica a quais produtos? Aplica-se a medicamentos tópicos semissólidos (cremes, géis, pomadas, pastas) destinados à aplicação externa na pele ou mucosas, e a adesivos transdérmicos. O conteúdo pode ser aplicável a outras formas farmacêuticas e vias de administração a depender do caso.
3. Qual a diferença entre estudo de liberação (IVRT) e estudo de permeação (IVPT)? O IVRT mede a liberação do fármaco da formulação para o estrato córneo, usando membrana inerte e sintética. O IVPT estima a permeação do fármaco através das camadas da epiderme e derme, usando membrana de pele humana ou animal. Ambos são realizados em câmaras de difusão.
4. Para genéricos e similares, o que muda no atendimento ao guia? É necessária avaliação comparativa da composição (qualitativa, quantitativa e microestrutural) entre o medicamento cópia e o de referência. Para adesivos transdérmicos, também são exigidas comparações de concentração do fármaco no adesivo, taxa de liberação, quantidade absorvida e residual.
5. Quando o estudo de desempenho in vitro pode ser omitido? A ausência deve ser justificada tecnicamente e correlacionada com os atributos de qualidade e parâmetros de processo avaliados. Sem essa justificativa robusta, a omissão pode comprometer a avaliação da documentação pela Anvisa.
Conclusão
O Guia 20/2019 da Anvisa é a referência técnica mais importante para quem desenvolve, produz ou registra medicamentos tópicos e transdérmicos no Brasil. Embora não seja vinculante, ele expressa o entendimento da Agência sobre os requisitos mínimos de qualidade — e ignorar suas orientações é assumir riscos desnecessários no processo de registro e pós-registro.
Os pontos centrais que você precisa ter em mente: a composição deve ser justificada com proximidade microestrutural ao produto de referência; o processo produtivo precisa ter pontos críticos mapeados; os ensaios de qualidade vão muito além dos universais (reologia, cristais, extraíveis); e o desempenho in vitro (IVRT/IVPT) é ferramenta estratégica para desenvolvimento, controle de mudanças e estabilidade.
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